فروشگاه اینترنتی فایل ها این وبلاگ در زمینه فروش انواع مختلف فایل های آموزشی تحصیلی و دانشگاهی فعالیت می نماید

اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره تکوین بر آستانه تشنج و عملکرد شناختی در موش های صحرایی بالغ word

کلمات کلیدی: اتوسوکسیماید، حافظه، آستانه تشنج، تکوین، موش صحرایی، ساخارین

فهرست مطالب

عنوان.......... صفحه

فصل اول: مقدمه

1-1)صرع.............. 1

1-1-2) تقسیم­بندی تشنج­های صرعی............ 2

1-2-1) صرع غایب...... 3

1-1-3) مکانیسم­های ایجادکننده­ی تشنج­های صرعی........ 4

1-2) اهمیت کانالهای کلسیمی T-Type در صرع غایب.........4

1-1-4) داروهای ضد صرع................................................................................................................................6

1-1-4-1) مکانیسم عملکرد داروهای ضد صرع.......................................................................................... 7

1-1-4-2) ترکیبات دارویی با اثر مهاری بر صرع غایب............................................................................. 9

1-5) اتوسوکسیماید........................................................................................................................................................... 11

1-5-1) مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید...................................................................................................... 12

1-6) فنوباربیتال................................................................................................................................................. 14

1-6-1) مکانیسم عملکرد فنوباربیتال........................................................................................................... 15

1-6-2) عوارض جانبی مصرف فنوباربیتال.................................................................................................... 15

1-7) صرع مادری............................................................................................................................................................................. 16

1-8) مکانیسم­های اساسی عوارض جانبی داروهای ضد صرع در دوران جنینی................................ 17

1-9) یادگیری و حافظه...................................................................................................................................... 18

1-10) اسکاپولامین............................................................................................................................................ 20

1-10-1) مکانیسم عملکرد اسکاپولامین........................................................................................................21

1-11).پروپرانولول............................................................................................................................................... 23

فصل دوم: مروری بر تحقیقات پیشین

2-1) اثرات دریافت داروهای ضد صرع در دوره­ی تکوین.........................................................................27

2-2) هدف............................................................................................................................................................. 31

فصل سوم: مواد و روش­ها

3-1) مواد مورد استفاده................................................................................................................................ 33-34

3-2) وسایل و دستگاه­ها...................................................................................................................................... 35

3-3) حیوانات و تیمار.............................................................................................................................................. 36

3-4)آزمون یادگیری حافظه فضایی با ماز شعاعی هشت بازو......................................................................... 37

3-4-1) مراحل انجام آزمون یادگیری فضایی با ماز شعاعی هشت بازو........................................................ 38

3-5) آزمون حرکتی Open field............................................................................. 39

3-6)آزمون یادگیری احترازی غیر فعال................................................................................................................40

3-6-1) مراحل انجام آزمون یادگیری احترازی غیر فعال.................................................................................40

3-7) تزریق حاد (Acute) پنتلین تترازول........................................................................................................41

3-7-1) مراحل انجامتزریق حاد (Acute) پنتلین تترازول..........................................................................42.

3-8) آنالیز آماری..................................................................................................................................................43

فصل چهارم: نتایج

4-1) مطالعه فعالیت حرکتی................................................................................................................................... 45

4-2) یادگیری و حافظه احترازی غیر فعال.......................................................................................................... 46

4-3) آزمون یادگیری فضایی................................................................................................................................... 54

4-4) تشنج حاد در دوره­ی بلوغ........................................................................................................................... 66

فصل پنجم: بحث و نتیجه­گیری

اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ی تکوین بر یادگیری و حافظه احترازی غیر فعال

در دوره­ی بلوغ.................................................................................................................................................... 74

اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ی جنینی بر حافظه فضایی ....................................................... 75

تأثیر اتوسوکسیماید بر آستانه تشنج و تشنج حاد........................................................................................ 79

نتیجه­گیری............................................................................................................................................................ 80

پیشنهادات برای مطالعات آینده........................................................................................................................ 81

فهرست منابع و مأخذ.................................................................................................................................. 82-95

فهرست جداول

عنوان.................................................................................................................................. صفحه

 

جدول1-1) مشخصات داروی اتوسوکسیماید..............................................................................................12

جدول 1-2) مشخصات داروی فنوباربیتال....................................................................................................16

جدول 1-3) مشخصات داروی اسکاپولامین.................................................................................................22

جدول 1-4) مشخصات داروی پروپرانولول...................................................................................................24

فهرست نمودارها

عنوان.................................................................................................................................. صفحه

 

نمودار4-1)مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های نر گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون Open field.............................................. 45

نمودار4-2) مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های ماده گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون Open field........................................................................46

نمودار4-3) مقایسه میانگین تعداد شوک لازم جهت انجام یادگیری بین گروه­های نردریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال..................................................47

نمودار4-4) مقایسه میانگین تعداد شوک لازم جهت انجام یادگیری بین گروه­های ماده دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیر فعال.............................................. 48

نمودار4-5) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به اتاقک تاریک بین موش­های نر گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال......................... 49

نمودار4-6) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به اتاقک تاریک بین موش­های ماده گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده از آزمون یادگیری احترازیغیر فعال....................... 50

نمودار4-7) مقایسه میانگین مدت زمان حضور در اتاقک تاریک بین موش¬های نر گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال........................ 51

نمودار4-8) مقایسه میانگین مدت زمان حضور در اتاقک تاریک بین موش­های ماده گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال..........................52

نمودار4-9) مقایسه میانگین تعداد دفعات حضور در اتاقک تاریک بین موش­های نر گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال..........................53

نمودار4-10) مقایسه میانگین تعداد دفعات حضور در اتاقک تاریک بین موش­های ماده گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل با استفاده ازآزمون یادگیری احترازی غیر فعال........................... 54

نمودار 4-11) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل...................................................................55

نمودار 4-12) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل...................................................................... 56

نمودار 4-13) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل...................................................................... 57

نمودار 4-14) مقایسه میانگین تعداد خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل.................................................................. 58

نمودار 4-15) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به هر بازو بر حسب ثانیه موش­های صحرایی نر در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل................................ 59

نمودار 4-16) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به هر بازو بر حسب ثانیه موش­های صحرایی ماده در روزهای مختلف آزمون ماز شعاعی بین گروه­های اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل............................... 60

نمودار 4-17) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی نر در اثر تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید............................................. 61

نمودار 4-18) مقایسه میانگین خطاهای حافظه کاری موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید.............................................62

نمودار 4-19) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی نر در اثر تزریق غلظت¬های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید............................................ 63

نمودار 4-20) مقایسه میانگین خطاهای حافظه مرجع موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید............................................. 64

نمودار 4-21) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به بازوها موش­های صحرایی نر در اثر تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول در گروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید............................. 65

نمودار 4-22) مقایسه میانگین مدت زمان تأخیر در ورود به بازوها موش­های صحرایی ماده در اثر تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین و پروپرانولول درگروه­های کنترل، ساخارین و اتوسوکسیماید............................ 66

نمودار4-23) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش­های نر، گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل........................................................................67

نمودار4-24) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش­های ماده، گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل.................................................................. 68

نمودار4-25) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش­های نر بعد از دریافت پیش­تیمار فنوباربیتال،گروه¬های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل.......................... 69

نمودار4-26) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش­های ماده بعد از دریافت پیش­تیمار فنوباربیتال، گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل...................................................................................................................................................................... 70

نمودار4-27) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش­های نر بعد از دریافت پیش­تیمار اتوسوکسیماید، در گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل................................................................................................................................................................... 71

نمودار4-28) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتلین تترازول برای شروع تشنج در روز 60 بعد از تولد درموش¬های ماده بعد از دریافت پیش­تیمار اتوسوکسیماید، در گروه­های دریافت کننده اتوسوکسیماید، ساخارین و کنترل ....................................................................................................................................................... 72

فصل اول

1-مقدمه

1-1صرع

صرع[1] از شایع­ترین اختلالات عصبی است که در آن یک ناحیه محدود مغزی و یا نواحی گسترده­ی از مغز فعالیت­های کنترل نشده خود به خودی نشان می­دهند(Cavalheiro et al., 1991). صرع با تشنج[2] نمود پیدا می­کند که نتیجه تغییر موقت رفتار جمعيت هاي نوروني در سيستم عصبي مركزي و بروز پشت سر هم و غير عادي پتانسيل­هاي عمل است (Hauser, 1994;Stafstrom, 2003). تظاهرات بالینی تشنج­های صرعی[3]، به محل ضایعه و طرز انتشار تخلیه نورونی مغز بستگی دارد. در انواع مختلف تشنج نواحی مختلفی از مغزدرگیر هستن(Chang and Lowenstein., 2003). این اختلال عصبی در همه سنین، همه نژادها و درهر دو جنس بروز می­کند. مسری نیست و باعث عقب ماندگی ذهنی و روانی نمی­شود اگرچه در افرادی که عقب ماندگی ذهنی دارند حملات صرع به وفور دیده می­شود (Hopkins et al., 1995).آمارها مؤید این نکته هستند که صرع در بین جوانان به عنوان شایع­ترین بیماری عصبی شناخته شده که، یک تا دو درصد از افراد جامعه به آن مبتلا هستند. بیشترین زمان و میزان بروز صرع در سال اول زندگی است(Hauser, 1994 ; Russ et al., 2012). بروز صرع تقریبا در هر هفت نفر از ده نفر بدون علت شناخته شده است اما عوامل مختلفی از جمله آسیب­ها، ضربات مغزی، استعمال بی­رویه داروها، عفونت، تب شدید و نواقص ژنتیکیمی­توانند ایجاد کننده تشنج­های صرعی باشند (Rall and Sheifer, 1991).

 

1-1-2-تقسیم­بندی تشنج­های صرعی

 

در طبقه­بندی تشنج­های صرعی، اصلی­ترین ملاک این است که آیا حملات محدود به یک ناحیه خاص هستند یا نه از همان ابتدا ژنرالیزه هستند و به سراسر مغز گسترش می­یابند. بر اساس بیان بالینی و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج، تشنج­های صرعی به­ دو دسته کانونی و فراگیر تقسیم می­شوند. تشنج­های کانونی، شامل تخلیه­های الکتریکی غیر طبیعی به صورت موضعی در ناحیه محدودی از مغزند که ممکن است به همان ناحیه محدود نشده و به سایر نواحی مغزی گسترش پیدا کنند و باعث ایجاد تشنج­های فراگیر ثانویه شوند که با تاثیر بر عملکرد طبیعی نورون­های مغزی باعث تغییر سطح هوشیاری و رفتارهای پیچیده غیر طبیعی شوند. تشنج­های کانونی به­ دو دسته تقسیم می­شوند که شامل تشنج­های موضعی ساده که با علائمی همچون نشانه­های حرکتی، حسی روانی همراه است ولی هوشیاری متأثر از حمله نمی­شود و حملات موضعی پیچیده، که در آن، حمله در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع شده و هوشیاری را تحت تاثیر قرار می­دهد(Scheffer et al., 1995; Cavazos and Lum, 2005).

تشنج­های فراگیر که به سبب محل ضایعه و طرز انتشار تخلیه نورونی منجر به آسیب­های برگشت­ناپذیری در مغز و همچنین سایر اندام­های بدن می­شوند، شامل تشنج­های غایب، میوکلونیک و تونیک-کلونیک است(Loiseau et al., 1990; Cavazos and Lum, 2005).

1-2-1- صرع غایب

تشنج ژنرالیزه از نوع غایب در اصل "Petit mal" نامیده می­شودیکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان"little illness"معرفی شد(Daly,1968).

از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غایب هستند. این اختلالعصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایع­تر است. این بیماری به واسطه دوره­های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل می­شود مشخص شده است.صرع غایب فاقد دوره­های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره­ی از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک - موج با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص می­شود. تحریک­پذیری بیش از حد قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولد الگوی ریتمی شاخص صرع غایب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره­های فعالیت انفجاری ریتمیک حاصل از اختلال در فعالیت نورون­های گابا ارژیک هسته­های تالاموکورتیکال به عملکرد کانال­های کلسیمی نوع Tآستانهپایین وابسته است (Coulter et al., 1989a. b; Kostyuk et al., 1992; Huguenard, 1999; Gomora et al., 2001; McCormick and Contreras, 2001;Crunelli and Leresche, 2002a; Manning et al.,2004).

جهش در زیر واحد γ₂ رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود نتیجه اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط rGABA_A میانجی­گری می­شود و این امر مرتبط با صرع غایب در کودکان است .(Tan et al., 2007; Galanopoulou, 2010; Mcdonald et al.2010)

به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غایب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری مورد نیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غایب شامل والپروات سدیم، اتوسوکسیماید و لاموتریژین است(Posner, 2005; Panayiotopoulos, 2010; Covanis, 2010; Glauser et al., 2010; Hwang et al.,2012; Matricardi et al., 2014).

شواهد قابل توجهی پیشنهاد می­کنندکه در تشنج غایب الگوی تخلیه اسپایک-موجبه وسیله نوسانات هماهنگ از نواحی کورتیکال، رتیکولارتالامیک و نورن­های کورتیکوتالامیک تولید می­شوند .(Hardman, 2001) شلیک نوسانی نورون­های کورتیکوتالامیک نیازمند فعالیت کانال­های کلسیمی آستانه پایین هستند(Crunelli et al., 1989; Susuki and Rogawski; 1989; MCcormick andBal, 1997).

1-1-3-مکانیسم­های ایجاد کننده تشنج­های صرعی

مکانیسم­های ایجاد کننده تشنج­های صرعی متنوع هستند. اصل اساسی که به طور کلی در ایجاد تشنج­های صرعی پذیرفته شده است، عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی است که در آن کاهش عوامل مهاری یا افزایش شدید تحریک­پذیری در بخشی از شبکه نورونی مغز رخ می­دهد و در نهایت فعالیت شدید و غیر طبیعی در این شبکه نورونی آغاز می­شود که قادر است به سایر نواحی مغز گسترش یابد( .(Stafstrom, 2003تغییر در الگوی فعالیت سیناپس­ها و مختل­شدن عملکرد کانال­های یونی که ناشی از تغییر فعالیت ذاتی برخی از نورون­ها است را می­توان به عنوان مکانیسم­های اصلی زمینه­ساز حمله­های صرعی معرفی کرد(Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستم­های نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، گابا و آسپارتات در ایجاد صرع وجود دارد تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا نسبت به سایر نوروترنسمیترها در ایجاد صرع بارزتر است (Pinto et al., 2005).

1-2 اهمیت کانال­های کلسیمیT-Type [4]در صرع غایب

داروهای ضد صرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریک­پذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانال­های کلسیمی، کانال­های سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گاباارژیکی و گلوتامات­ارژیکی اثر خود را می­گذارند(Hardman, 2001).